ベースグレードのCLS350でも0-100km/h:約7秒で十分な加速力があり。加えて乗り心地も申し分ない。アクセルレスポンスも良く、低音でも高音でもないエンジン音は魅力の1つだろう。もちろん、CLS550の方がさらに余裕のある加速と力強いエンジン音を兼ね備えていることは言うまでもないが、維持費とかを考えるとCLS350でも十分である。
CLS550では標準装備のエアサス(CLS350ではオプション)も、走行スタイルに合わせて「コンフォート」「スポーツ」の2種類から選ぶことができる。スポーツモードを選択すればよりタイトな走りをすることができる。
非常に安定した走りをする車だが、その一方で落ち着き過ぎているため、ハンドルからのフィードバックを含め車を運転している感を楽しみたい人にはやや物足りないかなと感じる。この点では、ポルシェパナメーラやAudi A7の方が勝っているのではないかと思う。